科技日報記者 張佳欣
先導編輯因能直接將缺陷基因修復為正常基因，被視為是治療多種遺傳病的重要手段。但這一過程仍存在小概率錯誤，可能帶來安全隱患。美國麻省理工學院研究團隊17日在《自然》雜志發表論文稱，他們通過改造關鍵蛋白，大幅降低了先導編輯錯誤率，向提升基因療法安全性邁出關鍵一步。
這項研究提出了一種新的基因編輯方法，它不增加遞送難度，也不需要額外步驟，卻能實現更精準地編輯并減少不必要的突變。研究顯示，在常用編輯模式下，先導編輯的錯誤率從平均每7次編輯出錯一次，降低到每101次編輯才出錯；在高精度模式下，則從平均122次出錯一次降低到543次才出錯。
基因治療自上世紀90年代問世以來，經歷了從病毒載體遞送新基因，到鋅指核酸酶修復，再到CRISPR系統的不斷演進。2019年，麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所科學家開發出先導編輯技術，其優勢在于無需雙鏈切割，而是利用改造后的Cas9酶在DNA單鏈上開口，再根據向導RNA提供的模板插入新序列。然而，新舊序列競爭可能導致多余片段被錯誤整合，引發突變。
2023年，科學家發現，某些突變Cas9酶會在預定位置附近的1至2個堿基處切割，使舊DNA鏈穩定性下降，更易降解，從而讓新序列順利整合，減少錯誤。
在新研究中，團隊先后找到能將錯誤率降至原來1/20的突變體，并通過組合進一步將其降至原來1/36。最終，他們將這一改造后的Cas9與更穩定的RNA蛋白結合，研制出新一代編輯器“vPE”，錯誤率降至原始版本的約1/60，在不同模式下，錯誤率僅為1/101至1/543。相關實驗已在小鼠和人類細胞中完成。
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