科技日報記者 張佳欣
據最新一期《科學》雜志報道，西班牙巴塞羅那基因組調控中心和英國威康桑格研究所的研究人員發現，蛋白質的核心區域比此前認為的更穩定、更具容錯性，顛覆了蛋白質如多米諾骨牌一般，具有“牽一發而動全身”的脆弱結構的認知。該成果有望顯著提升蛋白質設計效率，加速新藥、新酶等生物產品的開發進程。
蛋白質由20種氨基酸組成，其可能組合數量極其龐大。即便一個僅含60個氨基酸的小蛋白，其排列組合方式也高達10的78次方，幾乎與宇宙中原子數量相當。面對如此復雜的組合可能性，科學界長期不解，為何進化能從中篩選出少數結構穩定、功能可靠的組合？
過去主流觀點以為，蛋白質核心區域的氨基酸堆疊緊密，任意改動都可能導致整體結構失穩。但最新研究顯示，這一傳統觀念并不準確。
研究人員選擇了一種叫SH3的小型蛋白結構作為研究對象，它廣泛存在于各種生物體內。接著，他們制造了數十萬個略有不同的SH3版本，并測試它們是否還能正常折疊和發揮功能。結果顯示，絕大多數變體均能維持穩定結構。真正不可改動的“關鍵氨基酸”僅占少數。這意味著，蛋白質的折疊規則比過去認為的要“寬容”得多。
研究人員還基于實驗數據建立了機器學習模型，用于預測蛋白質序列的穩定性。該模型在對比超過5萬個來自細菌、植物、昆蟲和人類的自然SH3序列時，準確率極高，即使某些序列與人類版本的相似度低于25%。
這項成果為蛋白質工程帶來重要啟示。當前，研究人員在設計酶類藥物時，往往需要通過大量實驗逐一篩選略有不同的變體，過程緩慢且成本高昂。借助新模型，他們可在計算機中同時測試多個設計方案，極大提升研發效率。
